年度最大融资！德国BioNTech公司B轮筹集3.25亿美元，推进mRNA肿瘤疫苗、实体瘤CAR-T疗法等资产开发丨医麦猛爆料

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2019年7月10日/医麦客 eMedClub/--去年12月，生物技术公司Moderna Therapeutics首次公开募股(IPO)募集了6.043亿美元，创造了有史以来最大规模的生物技术IPO。

一系列的融资事件及研究进展预示着RNA疗法进入快速发展的轨道，并即将为各种适应症带来全新治疗方法。

再一次创纪录！作为第一家将mRNA个性化肿瘤疫苗引入临床的公司，德国BioNTech昨日宣布完成3.25亿美元的B轮融资！该公司表示，将利用这笔资金推动临床开发，并增强制造能力以及其他管线计划，包括mRNA肿瘤疫苗、CAR-T细胞疗法、 新型检查点免疫调节剂、靶向癌症抗体和小分子。

这是欧洲生物技术公司有史以来最大规模的融资之一。融资金额略微领先于英国领先的T细胞受体(TCR)生物技术公司Immunocore，它在2015年获得3.2亿美元投资。从全球来看，这是今年迄今为止完成的规模最大的私人融资。另外四家公司完成了2亿美元或以上的私募股权融资：Bridgebio Pharma(2.992亿美元)；Anthos Therapeutics (2.5亿美元)；Asklepios Biopharmaceutical(2.35亿美元)；以及Harmony Biosciences(2亿美元)。

雄心：mRNA药物、实体瘤CAR-T、抗体免疫疗法等

BioNTech目前有7个候选产品正在进行8项临床试验，并且正准备在未来一年内至少再将4个项目推进到临床，包括其首个针对实体瘤的CAR-T疗法、一种小分子Toll样受体7(TLR7)激动剂、编码抗体药物(Ribomab)的RNA分子和编码细胞因子(Ribocytokine)的RNA分子。

▲ 研发管线（图片来源：BioNTech）

自2008年成立以来，BioNTech已从合作伙伴那里筹集了约15亿美元的股权和非稀释性融资。但同时，它正在与一些得到大力支持的竞争对手竞争，其中没有一家比总部位于马萨诸塞州剑桥的Moderna公司更有实力，该公司在第一季度结束时的资产负债表规模超过15亿美元。

虽然这两家公司都主要从事基于mRNA的疗法和治疗疫苗，但BioNTech更广泛地关注于所有治疗模式，包括细胞和基因治疗、小分子和抗体，以及mRNA。

● mRNA疗法

每个肿瘤都具有独特的肿瘤抗原模式，这种模式基于获得性突变。即使在相同类型的癌症中，也只有一小部分突变是共享的，大多数突变对每个患者都是绝对独特的。

BioNTech使用新一代测序(NGS)和专有分析算法来定义这些肿瘤特异性抗原特征，并利用这些肿瘤特异性信息为每位患者定制基于mRNA的个性化肿瘤免疫治疗方法，以激活患者免疫系统，对抗癌症。为了实现这一目标，该公司开发了几种不同版本的个性化肿瘤疫苗，个性化程度由小到大分别为FixVAC®，RNAWAREHOUSE®和iNeST®计划。

▲ 个性化肿瘤疫苗（图片来源：BioNTech）

BioNTech最先进的资产是mRNA个性化肿瘤疫苗，正在临床试验中用于治疗多种实体瘤，并已于2017年完成了针对转移性黑色素瘤的I期试验。该mRNA编码模拟患者肿瘤细胞表达的类似蛋白质，接受注射后的患者从mRNA表达这些蛋白质，这触发了免疫系统“追捕”肿瘤细胞。

发表于Nature的开创性结果表明：参与该研究的全部13名患者均具有针对三种或更多种肿瘤抗原的免疫应答。接种疫苗时没有可见肿瘤的8名患者在一年多后仍然没有肿瘤。其余5名参与者的肿瘤在接种疫苗时已经扩散。两名患者肿瘤缩小，但后来一名患者重新出现肿瘤。在用PD-1抑制剂随后治疗后，第三名患者经历完全缓解。

如今，mRNA疗法被确切证明有治疗癌症的潜力。BioNTech也在从不同的角度对mRNA疗法进行改进与优化。自2008年成立以来，BioNTech一直在开拓全面的合作关系。

▲ 图片来源：BioNTech

2018年11月，BioNTech与辉瑞签订价值高达4.25亿美元的协议，用于开发基于mRNA的流感疫苗。同时，11月还与宾夕法尼亚大学达成开发新核苷修饰的mRNA候选疫苗的协议。去年夏天，BioNTech还与瑞士巴塞尔的Genevant Sciences达成协议，使用Genevant脂质纳米粒子(LNP)传递技术和BioNTech的mRNA平台，开发同类最佳治疗药物，用于治疗罕见疾病。

● 抗体

首席运营官Sean Marett说：“我们的策略实际上是做分子分析，根据患者的肿瘤特征为他们提供正确的治疗。”在这种背景下，该公司最近收购了总部位于圣地亚哥的Mabvax Technologies，后者为其带来了一种针对sialyl Lewis A表位的临床阶段抗体MVT-5873，这与该公司非常契合。这也为BioNTech提供了在美国建立基地的机会。

今年6月，BioNTech与丹麦生物技术公司Genmab合作，启动了双特异性抗体DuoBody-PD-L1x4-1BB的首个I/IIa期临床试验，用于治疗转移性或不可切除的恶性实体瘤。

● 实体瘤CAR-T

该公司正在开发的CAR-T疗法靶向Claudin-6，一种在胚胎发育过程中正常表达的紧密连接膜蛋白。它在卵巢癌和睾丸癌中的表达尤其高。

CAR-T在实体瘤领域举步维艰，因为它们具有高度的免疫抑制环境等障碍。“这使得我们能够利用不同技术上的优势，”Marett说。除了对患者进行自体CAR-T治疗外，BioNTech还会给患者注射编码为Claudin-6的RNA分子，以进一步增强免疫系统。他说:“该组合能够维持CAR-T细胞的水平，至少在临床前模型中是这样。”

▲ 将mRNA与CAR/TCR-T结合的策略（图片来源：BioNTech）

● 小分子

鉴于许多公司在针对模式识别受体TLR家族的不同成员方面缺乏进展，开发TLR7激动剂似乎是一种倒退。诚然，TLR7激动剂的脱靶毒性限制了其全身给药。

TLR7激动剂已被证实可以增强免疫系统。今年4月，BioNTech在Oncoimmunology上报道了小分子SC1具有对TLR7的“精确特异性”，其静脉内给药促使I型干扰素的全身释放，但不释放促炎细胞因子白细胞介素-6(IL-6)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)。

另一方面，与药物管线的推进相并行，该公司正在为其现有的逆转录病毒设施增加慢病毒生产能力，建立第二个细胞和基因治疗制造设施，并扩展其基于肽的生物标志物分析能力，这是其临床计划及其人类癌症活检工作的基础。该公司还在不断提高其基于RNA的生产能力，并且仍然高度关注数字和机器人技术与生物学的融合。

正当红：RNA疗法研发

RNA被认为是一种非常脆弱的分子，容易降解，因此在治疗应用中被忽略。时至今日， 基于RNA的疗法已成为医学研究的焦点，正在吸引投资者的巨大兴趣。

这其中我们再熟悉不过的就是中心法则的重要一环—mRNA。mRNA携带DNA的编码信息到核糖体，在那里它们变成蛋白质。理论上讲，通过编程和提供mRNA作为治疗剂，它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为药物工厂。

但在传统上，使用mRNA存在两大障碍。首先，它具有高度免疫原性。其次，在生命存在的地方几乎可以找到降解它的RNA酶。而现在，科学家可以通过处理序列和对构成mRNA的核苷酸构件进行化学修饰，轻松解决这些问题。现在的挑战是让这项技术在人类中发挥作用，而最先进的公司也只是刚刚获得了几种适应症的概念验证数据。

全球三大mRNA巨头分别为美国Moderna、德国CureVac、和BioNTech，国内独角兽有斯微生物。这几家公司对mRNA疫苗均有布局。

创下生物技术最大IPO的Moderna Therapeutics于2011年成立于美国马萨诸塞州坎布里奇市，是一家专注于开发mRNA药物用于治疗传染性疾病、癌症和遗传性疾病的创新制药公司。2017年12月，Moderna宣布其基于mRNA开发的个性化肿瘤疫苗mRNA-4157的I期临床试验已经开始了对入组患者的治疗。

CureVac是mRNA肿瘤疫苗领域发展最早且全球首家建立符合GMP标准的mRNA生产线的公司，主要研发管线包括肿瘤疫苗、针对感染性疾病的预防性疫苗。

斯微生物是位于上海浦东新区张江自贸区的一家由MD安德森癌症中心海归博士团队创办的高科技生物公司，是国内较早一家mRNA药物研发生产的平台型企业。公司专注于利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台(LPP/mRNA®)进行创新mRNA药物的研究和开发。目前拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目，专注于mRNA个体化肿瘤疫苗、 mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物治疗领域。

mRNA的另一个令人兴奋的应用是将其用作细胞的指令，以产生错误或缺失的蛋白质的功能形式。Ethris是使用mRNA替代缺陷或缺失蛋白质的公司之一，主要针对包括囊性纤维化在内的呼吸系统疾病。还有其他几家mRNA公司正在开发类似的应用，例如Arcturus和Translate Bio。

除了可以作为蛋白翻译模板的mRNA之外，还有多种类型RNA在生物学过程中起到重要作用，并用于RNA疗法的开发，例如：

RNA干扰(RNAi)治疗基于RNA序列可以阻断DNA表达进入蛋白质的自然过程。RNAi分子，如siRNA、miRNA、piRNA，与编码某种蛋白质的特定信使RNA分子结合，并将其导向RNA诱导的沉默复合物(RISC)，其切割分子，因此不能产生蛋白质。

▲ RNAi（图片来源：Alnylam）

去年8月，Alnylam公司的RNAi药物获得了美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获批上市的首款RNAi药物，具有里程碑式意义；与此同时，RNAi药物也被Science评为2018十大科学突破技术。

其它该领域的里程碑事件包括：2016年9月，FDA批准Sarepta Therapeutics公司的反义RNA(可与mRNA互补的RNA分子，可抑制mRNA的翻译过程)药物Eteplirsen，用于治疗外显子51跳跃型杜氏肌营养不良(DMD)；2018年10月，美国FDA批准Ionis Pharmaceuticals和其下属公司Akcea Therapeutics联合开发的反义RNA药物Tegsedi(Inotersen)上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)患者的多发性神经病。

结语

凭借广泛的渠道和研究的快速进步，未来可能会很快带来一系列全新的基于RNA的疗法。目前的临床数据不多，风险很大；但确实已被证实潜力，投资者的兴趣充足。

推荐阅读：

参考出处：

http://www.bioworld.com/content/biontech-sets-new-high-european-biotech-325m-series-b-round

https://www.fiercebiotech.com/biotech/biontech-raises-325m-b-round-to-advance-cancer-pipeline

https://www.biospace.com/article/biontech-nabs-325-million-in-upsized-series-b/

https://labiotech.eu/features/rna-review-rnai-mrna/

探针资本行业研究：mRNA个性化肿瘤疫苗（三）

创药网：RNA药物-肿瘤免疫的下一个风口？

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